Cell Sub-Journal : une avancée majeure ! Un moyen de forcer les cellules cancéreuses à « se suicider » a été trouvé !

Lorsque vous vous réveillez le matin avec des nausées fréquentes, des vomissements, des maux de tête qui s'aggravent, lorsque vous perdez l'appétit, avez des problèmes de vision, d'ouïe et d'élocution, perdez l'équilibre et avez des difficultés à marcher, ou lorsque vous vous sentez constamment faible, anormalement somnolent, avez des changements dans votre personnalité, votre humeur, votre concentration ou votre comportement ou même avez des convulsions, alors vous devez consulter un médecin pour voir si vous avez un glioblastome (glioblastomes) dans votre cerveau. glioblastomes] [1]. C'est l'un des cancers primitifs du cerveau les plus courants et il peut évoluer rapidement. Le défi dans le traitement des tumeurs cérébrales est de trouver des médicaments capables de briser la barrière hémato-encéphalique.

Récemment, des chercheurs de l'Université de Göteborg en Suède, en collaboration avec des collègues de l'INSERM à Rennes, en France, ont réussi à développer un moyen de tuer les tumeurs cérébrales agressives : bloquer la signalisation cellulaire avec des molécules d'ancrage qui brisent les cellules cancéreuses à mort par le stress. L'étude a été publiée dans la sous-revue Cell iScience [2].

Source de l'image : Référence [1]

IRE1 : le "voleur" dans les cellules cancéreuses

Les cellules cancéreuses, en particulier celles qui forment des tumeurs agressives, vivent souvent dans des conditions stressantes dans un environnement très stressant. En réponse à ce stress, les cellules cancéreuses détournent les mécanismes que les cellules saines utilisent pour réguler la production de protéines et faire face à l'excès de protéines qu'elles produisent. Plus précisément, le stress de l'environnement de survie perturbe le réticulum endoplasmique des cellules cancéreuses, entraînant une augmentation des niveaux de protéines dépliées et déclenchant ainsi une réponse au stress du réticulum endoplasmique (ER Stress). Ce signal est censé être transmis au noyau pour activer le mécanisme apoptotique. Cependant, dans les cellules cancéreuses, des "pirates" tels que IRE1 détournent le signal de stress du réticulum endoplasmique et envoient des signaux trompeurs au noyau pour activer la réponse protéique dépliée (UPR) afin de modifier le niveau de traduction transcriptionnelle de la cellule, augmenter la capacité de repliement des protéines de ER, et réduire les dommages cellulaires. capacité de pliage, réduisant les dommages cellulaires et évitant ainsi la mort. Par conséquent, le développement d'inhibiteurs d'IRE1 est devenu une stratégie importante pour tuer les cellules cancéreuses, et les domaines structurels kinase et nucléase d'IRE1 sont devenus des cibles clés.

À la recherche de nouvelles "menottes" pour réprimer IRE1

Alors, quel type d'inhibiteur d'IRE1 convient comme nouvelle "menotte" pour limiter la fonction d'IRE1 ? Les chercheurs ont résumé plusieurs critères pour le développement de nouveaux inhibiteurs idéaux : (1) la capacité de se lier spécifiquement au domaine structurel cytoplasmique d'IRE1 ; (2) afficher une faible toxicité dans des modèles expérimentaux de glioblastome (GB) in vitro et in vivo ; (3) bloquer l'activité IRE1 in vitro et in vivo ; (4) briser la barrière hémato-encéphalique (BBB); (5) sensibiliser les modèles GB expérimentaux à la chimiothérapie in vitro et in vivo ; et (6) n'ont pas de nom clinique précédemment décrit. absence d'un nom clinique précédemment décrit.

Sur la base de ces critères, les chercheurs ont conçu un outil de dépistage virtuel basé sur les pharmacophores pour identifier les inhibiteurs potentiels de l'IRE. À l'aide de superordinateurs et de techniques de simulation avancées, ils ont trouvé deux molécules candidates, Z4 et Z6, sur la base des scores d'amarrage moléculaire. Cependant, Z6 a été exclu en raison de la forte toxicité montrée dans les expériences ultérieures.

Z4 et ses dérivés inhibent l'activité IRE1

Pour déterminer si Z4 et ses dérivés ont des effets inhibiteurs sur IRE1, les chercheurs ont mené des expériences in vivo et in vitro. Les résultats ont montré que Z4 pouvait inhiber l'activité nucléase de IRE1 (inhibition du cisaillement de l'ARNm de XBP1 et de la dégradation de l'ARNm de SPARC) dans un modèle cellulaire de glioblastome in vitro. De plus, Z4 est spécifique et n'affecte pas la fonction des autres protéines impliquées dans la réponse protéique dépliée. De plus, Z4 a rendu les cellules de glioblastome plus sensibles au médicament chimiothérapeutique standard, le témozolomide (TMZ) (Figure 1).

Figure 1 : Dépistage des inhibiteurs de l'IRE1

Source de l'image : Référence [2].

Cependant, l'efficacité de Z4 traversant la barrière hémato-encéphalique était faible. Ainsi, les chercheurs ont exploré plus avant la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique des dérivés du Z4. Grâce à des simulations informatiques, ils ont prédit que le Z4P pourrait traverser la barrière hémato-encéphalique (Figure 2). D'autres expériences in vitro ont révélé que Z4P pouvait inhiber l'activité IRE1. (Figure 3)

Figure 2 : Inhibition de l'activité IRE1 par 1

Source de l'image : Référence [1].

Figure 3 : Inhibition de l'activité IRE1 par 1

Source de l'image : Référence [2].

Et dans un modèle murin de glioblastome, ils ont découvert que la combinaison de Z4P et de témozolomide (TMZ) était suffisante pour tuer complètement la tumeur tout en empêchant la récidive. Dans des expériences sur des souris, le cancer ne s'est pas reproduit après 200 jours. En revanche, dans une expérience comparative de chimiothérapie seule, les tumeurs cérébrales ont récidivé et se sont développées rapidement après 100 jours (Figure 4).

Figure 4 : Inhibition de l'activité IRE1 en 1

Source de l'image : Référence [2].

Le nouveau traitement a un large éventail d'applications et peu d'effets secondaires

"Cette étude montre clairement pour la première fois que le traitement des tumeurs cérébrales peut éviter complètement la chirurgie et la radiothérapie. Nous avons également commencé à étudier l'application de substances apparentées dans d'autres formes agressives de tumeurs, telles que le cancer du pancréas, le cancer du sein triple négatif. et certains cancers du levier », a déclaré Eriksson, professeur de chimie physique à l'Université de Göteborg [2].

Dans le cas d'autres types de tumeurs cérébrales, cette nouvelle thérapie n'est pas applicable à ces formes de cancer car elles se développent différemment du glioblastome.

De plus, les traitements actuels des tumeurs cérébrales ont généralement des effets secondaires graves. Pour ce nouveau traitement, les chercheurs n'ont trouvé aucun effet secondaire à la substance.

Les références:

【1】 Association américaine des tumeurs cérébrales. (2018). Association américaine des tumeurs cérébrales. [en ligne] Disponible sur : https://www.abta.org/tumor_types/glioblastoma-gbm/.